內容轉載自丁香園高端對話欄目《思享+》

李春啟博士

環特生物創始人、首席科學家；世界衛生組織（WHO）前專家、MIT研究員

李春啟博士，有著超過 30 年國際國內臨床消化病、癌癥炎性疾病診療與實驗室研究、工業界生物技術與新藥研發經驗，以及 20 多年斑馬魚生物技術研發與產業化經歷。由他主導研發的消化道癌靶向創新藥，目前已進入臨床二期。1995 年，李博士出版了《胃癌的化學治療》專著。他也是 2012 年 Willey 出版社《Zebrafish Methods for Assessing Drug Safety and Toxicity》專著的主要作者之一。至今發表的國際論文 100 余篇，已授權國內外發明專利 30 多項。

當前，在生物科學的發展歷程中，模式生物發揮了極為重要的作用。其中，最為人所熟知的模式生物當屬「小白鼠」。那么，你是否知道有一種被稱為「水中小白鼠」的模式生物，在生物醫藥、保健食品和化妝品功效，以及環境科學等相關研究中做出了不可估量的貢獻？

這種「默默奉獻」的模式生物就是斑馬魚。斑馬魚作為模式生物的特點和優勢有哪些？斑馬魚生物檢測與安全研發技術的應用現狀和未來前景如何？其對大健康產業的創新發展究竟有著怎樣的助力？近日，丁香園對話杭州環特生物科技股份有限公司（以下簡稱「環特生物」）創始人、首席科學家李春啟博士，為大家揭開斑馬魚技術的神秘面紗。

作為國內斑馬魚生物評價服務及技術解決方案提供商、斑馬魚技術應用領導者，環特生物不斷深度挖掘、創新斑馬魚技術的應用場景，在包括「醫-健-美-食」在內的大健康產業進行深入布局，極大地推動了我國斑馬魚技術應用的發展進程。

丁香園：斑馬魚是一種重要模式生物，環特生物創新性地開發出許多斑馬魚的應用場景，請問您在創辦環特生物之初，是基于哪些因素選擇將斑馬魚研發應用作為創業方向？

李春啟博士：這要從環特生物創立時的背景說起，其一，當時中國從仿制藥大國向創新藥大國的號角開始吹響；其二，國家提出要大力推動中醫藥和大健康產業的發展；其三，國內大健康產品正進入品牌消費階段，民眾對產品質量的要求越來越高。此外，食品安全、環境污染治理等也正成為中國發展中的一個個亟需解決的問題。

在以上諸多背景下，環特希望打造出一種既能應用于藥物、保健品、化妝品的研發，又能對食品安全、環境保護做出貢獻的生物檢測技術，來作為傳統理化檢測的補充，從而能夠更好地從整體上評估相關產品的生物安全性并預測其功效。斑馬魚生物檢測與安全研發技術正是這樣一種符合國內產業的發展趨勢，具備良好的商業和社會價值的技術。

另外，截至 2009 年，我曾在美國一家斑馬魚企業任職研發總監達十余年。同年，斑馬魚藥物毒理學評價技術，首次通過 FDA（美國食品藥品管理局）和 EMA（歐洲藥品管理局）的 GLP 認證，標志著斑馬魚模型的安全藥理學和毒理學評價結果，可以作為正式材料納入臨床試驗申報資料。這意味著該新型技術已在全球范圍內被證實是科學、可靠的，目前正進入廣泛應用的階段，我希望能把該技術帶到國內，以此推動國內相關產業的發展。

當然，最根本的原因還是斑馬魚作為研究模型的特色和優勢，包括：

高可靠性：作為一種與人類基因相似度高達 87% 的模式生物，其模型可以模擬人體病理生理過程；

高效率：斑馬魚生長發育速快塊，用于藥物評價檢測，大部分可在 72 小時內完成實驗；

直觀：斑馬魚通體透明，實驗結果能夠直觀地觀測；

高性價比：因為飼養成本相對低，實驗周期短，資源消耗小，因此成本僅為傳統方式的 1/10，甚至更低。

此外，斑馬魚高度的敏感性使得其不僅能在科學研究中的作用突出，還能在生物檢測領域大放異彩，尤其適用于對多成分、多靶點、弱功效、慢功能的中藥保健功能食品、化妝品和食品的檢測。

斑馬魚成長周期

丁香園：除了在斑馬魚技術和應用方面追求創新外，環特生物近年來在標準制定方面投入頗多。比如公司在去年聯合數十位專家推出了《斑馬魚技術應用專家共識》。請問公司在標準建設方面付出如此多心力的初衷是什么？高水平的標準建設對于推動行業發展有哪些益處？

李春啟博士：從技術應用歷史講，斑馬魚與小鼠大鼠相比，仍然是一個比較年輕的研究工具。在產業應用領域，它的比較優勢，依然需要被更多人了解和接受。環特生物作為國內最早的從事斑馬魚技術應用的企業，既有責任也有能力，同相關部門、行業專家和頭部企業來推動這項新技術平臺的發展。因此，我們去年有幸邀請到張伯禮院士、相關部門領導和行業專家聯合發布了《共識》。這給包括我們在內所有從事斑馬魚技術研究的企業和機構，很強的底氣和信心，說明它的應用價值是得到充分認可的。

除了《共識》，我們參與起草發布 11 項相關標準。其中參與國家標準 1 項，牽頭制定團體標準 7 項，參與 3 項。覆蓋實驗魚質量控制、保健食品、化妝品、食品等多個領域。另有 8 項牽頭的標準，正在起草中，橫跨中藥、乳制品、化妝品和斑馬魚實驗室建設規范等相關應用領域。環特生物的標準化，代表了國內斑馬魚技術應用的標準化進程。圍繞斑馬魚技術的產業應用，環特生物在各領域開展標準化制訂工作，在樹立行業標桿的同時，規范產業的健康發展，提升環特生物在行業內的話語權和影響力。

通過這些工作，目前我們正在推動斑馬魚技術產業獲得業內專家、政府主管部門以及整個行業的更多認可，帶動了大健康產業的持續升級。簡單來說，將斑馬魚生物檢測技術與傳統理化檢測技術結合是一種「雙優篩選」，我們不僅能夠在研發階段發現更優質的原料、打造更安全優質的產品，還能夠對產品進行更好的營銷和品牌打造，最終實現整個行業產品和服務的升級。

丁香園：創新藥是我國大力支持發展的行業之一，但創新藥研發的高失敗率和高成本是行業面臨的重大挑戰。在這方面斑馬魚能夠發揮怎樣的作用？環特生物在斑馬魚領域的深耕在推動我國新藥創制方面取得了哪些成果？

李春啟博士：以中藥為例，中藥現代化和國際化的最大難點就是質量控制，而斑馬魚技術則有助于解決這一難題。比如浙麥冬和川麥冬，我們可以通過斑馬魚來評價不同產地麥冬在藥效學方面的差異。這對于中藥企業原料選擇，都是一個比較有價值的參考。

另外，不同的炮制工藝對藥物的安全性也會產生影響，我們用斑馬魚驗證了這一點。結合藥物的功效和安全，我們就可以將斑馬魚技術引入藥物的質量控制體系中來，作為一個生物學質控的有力工具。

再比如新藥的研發，面對成百上千個化合物，利用斑馬魚來做化合物篩選，將是非常明智選擇，它的效率高、速度快一定讓人印象深刻。同時，與其他工具相比，斑馬魚的成本優勢將會被最大程度的放大，對于控制藥企的研發成本，降低失敗率大有裨益。

目前為止，環特生物在藥物研發領域的應用，已經取得了相當樂觀的成效。在我們合作的客戶當中，以環特斑馬魚實驗數據為研究材料，有 7 個新藥使用該數據用于其新藥的 NMPA（國家藥監局）臨床申報。

丁香園：據了解，環特生物近期完成了對專注于斑馬魚基因編輯的南京歆佳醫藥的收購。請問這一收購完成后，對完善公司技術布局及拓展業務將起到哪些助力？

李春啟博士：基因編輯技術，將為斑馬魚技術在產業應用領域插上翅膀。環特生物戰略性并購歆佳醫藥正是基于此番考量。

先來看斑馬魚基因編輯技術的優勢，主要有以下四點：

功能研究周期短：以基因敲降為例，通過多種方法瞬時下調基因表達方法，可在胚胎期就可以觀察表型。

表型直觀：通過直接觀察或利用特異性熒光標記品系即可獲得敲除品系和野生型差異圖，無需解剖和后續組織染色；易于檢測特定表型：幼魚整體觀察，便于檢測特定組織器官異常表型；可以動態活體觀察，連續觀察同一條魚的表型變化。

活體分子機制快速驗證：利用活體斑馬魚幼魚進行分子機制的快速驗證（瞬時表達調控）。

產卵量大、陽性表型個體多：品系構建過程中，子代中獲得陽性表型個體的成功率更高；穩定品系可產生大量陽性表型后代用于化合物活性和機制高通量篩選（每對產卵約 200 枚）。

圖為Cre誘導kdrl敲除影響斑馬魚的血管生成（參考文獻：Shanye Gu等，Journal of Molecular Cell Biology，2020）

環特斑馬魚基因編輯技術，包含了基因敲除、敲入、敲降、轉基因制備和科研服務五大內容，已將建立了超過 180 種轉基因斑馬魚品系。我們舉個例子來看其應用價值：比如，sj315Tg 轉基因斑馬魚，是一個老年癡呆癥模型（AD）。它利用斑馬魚 appb 基因的啟動子驅老年癡呆人源的 APP 突變基因（APPsw）和綠色熒光蛋白的共同 16 癥模型表達。在斑馬魚的大腦、心臟、眼睛和血管系統中都成（AD）功表達。利用該品系可以研究 AD 的發病機制和抗 AD 藥物的篩選，對 AD 的發生發展有重要作用，可以大大降低在常規斑馬魚品系中造模的過程，再一次將斑馬魚技術的效率大大提升。

由于南京歆佳醫藥的斑馬魚基因編輯技術實力強、底蘊深厚，而環特生物擁有豐富的應用斑馬魚技術的客戶資源（750+）和項目經驗（7000+），因此，對南京歆佳醫藥的收購是環特生物正進行的全國布局的一部分，兩者的強強聯合能夠推動基因編輯的特色斑馬魚的商業化快速實現，從而更好地服務于國內生物醫藥和大健康產業。另一方面，南京歆佳醫藥的加入，能夠通過技術服務上的互補和協同作用，大大提升環特生物的學術研究、創新藥研發等方面的服務能力。

丁香園：環特生物創辦以來，圍繞斑馬魚發表了大量論文并獲得了諸多專利，而且還在持續關注包括基因編輯、zPDX 和類器官在內的新技術，請您介紹一下這方面的詳情？

李春啟博士：作為一家生物科技公司，對技術的深入研究和不斷創新是企業保持活力和持續經營的根本所在。在創立之初，環特生物就非常重視技術壁壘的打造和專利的布局。此外，當前生物科學的發展日新月異，新的技術方法層出不窮，一家科技企業只靠吃老本是很難活下去的。因此，環特一方面不斷優化和豐富已有的技術體系，另一方面也不斷探索和學習新技術。

基因編輯技術已經成為生命科學的基礎技術和核心技術，在基礎科研、精準醫療和生物育種領域帶來了翻天覆地的變化。就像剛才提到的，斑馬魚發育快、繁殖能力強、便于觀察，是非常適合基因編輯技術的實驗對象。因此，我們也一直在開發和跟蹤最新的基因編輯技術，希望能夠讓斑馬魚在基因編輯技術的應用上發揮更大的作用。

斑馬魚人源性腫瘤組織異種移植模型，也就是 zPDX 模型，是我們為腫瘤精準用藥專門開發的技術。這項技術在國內外都已經研究了一段時間，我們是從 2017 年就開始初步進行相關研究的。今年我們組建了一個由 3 名博士牽頭的技術團隊在進行斑馬魚 PDX 技術的研發工作。目前實體瘤的靶向治療和免疫治療效果還不如非實體瘤，國內大概有 60% 的實體瘤患者還是要依靠傳統化療方案。雖然目前已經有了臨床病理診斷、基因測序等技術來協助醫生做診斷，但化療方案的有效性平均不超過 50%，所以，很需要預測性好的化療方案藥敏測試方法。

圖為利用人源肺癌細胞系構建斑馬魚肺癌移植瘤模型研究長鏈非編碼RNA在肺癌進展中的功能

小鼠 PDX 模型在抗腫瘤藥物研發方面已經得到了廣泛的應用和認可，但因為實驗周期長、費用高，在臨床精準用藥方案一直沒有得到推廣。我們從小鼠 PDX 模型得到啟發，覺得用斑馬魚 PDX 模型進行臨床藥敏測試應該有很大的推廣前景。我們經過前期的研究發現，斑馬魚 PDX 模型大概 10 天左右就能出結果，綜合下來的成本也比小鼠 PDX 低很多，應該說完全滿足臨床藥敏測試的需求。我們一期計劃完成 300 例腫瘤組織樣本移植和藥敏測試，做好技術流程和質控方案，這項工作正在和多家三甲醫院合作。希望用不了多久，斑馬魚 PDX 模型就能服務于腫瘤臨床精準治療。

類器官技術，是我們在研發斑馬魚 PDX 模型的時候關注到的一項比較新的技術，它是一種體外細胞 3D 培養技術，能夠在體外培養出在形態和功能上部分類似人體器官的體外細胞組織。類器官技術目前還在快速發展階段，技術在不斷迭代，距離在體外完全模擬人體組織器官還有很長的路要走。但類器官是一項代表生物科技未來發展方向的技術，即便目前還不成熟，也已經能夠解決目前依靠傳統細胞 2D 培養無法解決的問題。另外，類器官技術和斑馬魚技術有很好的互補性和協同性。所以，我們今年決定布局類器官技術，與類器官技術共同成長和發展。

丁香園：環特生物目前已在北上廣及波士頓等擁有 6 家全資/控股子公司，業務范圍輻射海內外，最后請您分享一下公司的行業布局情況及未來發展規劃？

李春啟博士：目前，我們以斑馬魚技術平臺為核心，逐步構建了包括人體、微生物和哺乳動物（籌建中）的一站式功效與安全性研究，可以將環特生物的產品對應到以下七個場景：研發檢測、備案檢測、實驗室建設、生產質控、品質背書、基因編輯和 PDX 模型，覆蓋藥物、保健食品、化妝品和食品等四大行業的產品體系。

七個場景，高度匹配了產品的全生命周期，從研發階段、備案階段、生產質控、營銷階段。這里單獨可以說下「智魚優檢（Verified by Zebrafish）」，是針對「原料-配方-成品」全品質鏈路的生物檢測評價服務。在經過斑馬魚驗證后的優質產品，授予「智魚優檢 Verified by Zebrafish」標識，以高辨識度的符號，強化其高品質，為優質產品的品質加亮。

至于未來發展規劃，環特的目標是成為一家偉大的生物科技公司，因此，我們要不斷拓展我們的技術能力，除了我們特色的斑馬魚技術和前面提到的類器官技術之外，我們已經建立了細胞實驗平臺、化妝品人體功效實驗室，同時，我們也計劃籌建特色的哺乳動物實驗平臺。希望能夠不斷給我們的合作伙伴提供更優質、更系統的服務。

除技術服務之外，環特也在積極布局智能化實驗室解決方案。我們在跟合作方一起開發自動化實驗設備、人工智能圖像分析軟件和數字化實驗室管理系統，希望將我們的實驗技能和實驗室管理經驗通過軟硬件輸出給更多的同行，共同推動行業的智能化、信息化發展。

以上所講都屬于「內生性成長」的范疇，是通過技術的創新和迭代，以及市場的全國性布局來把自身已有資源發揮到極致。而對南京歆佳醫藥的收購，則是我們邁出的「外延性成長」的重要一步。我們正在尋求更多的并購和整合的目標，通過這種方式來補齊我們的服務能力、完善技術平臺功能，更好地推動生物醫藥和大健康產業的發展！